前列腺癌是国内外常见的恶性肿瘤。新诊断的临床局限性前列腺癌中15%-20%的患者属于高危阶段[1]，常规的治疗方案以根治性手术/根治性放疗±雄激素剥夺治疗(ADT)治疗为主，能有效地改善预后。但仍然有超过50%的高危前列腺癌患者会在10年内出现生化复发，且死于前列腺癌的患者中有66%来自高危前列腺癌[1-3]。为了避免或降低局部治疗后较高的复发风险，新辅助治疗的应用取得了一定突破性成果。 2024年ESMO大会于9月13日-17日在西班牙巴塞罗那举行，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授、朱耀教授团队的一项单臂II期FAST-PC研究入选本次ESMO大会壁报展示环节[4]，这项研究评估了氟唑帕利与阿比特龙联合用于局部高危前列腺癌的疗效性与安全性。研究结果显示，氟唑帕利联合阿比特龙治疗的病理学完全缓解或最小残留疾病(pCR/MRD)率为45.7%，且安全性良好，为局限高危前列腺癌患者提供了新的治疗选择。
FAST-PC研究入选本次ESMO大会壁报展示环节
研究背景
对于接受新辅助治疗的局限高危前列腺癌患者，雄激素受体信号抑制剂(ARSi)带来的主要病理缓解率并不理想(<30%)。临床前研究表明，ARSi与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)之间存在协同作用。氟唑帕利是一种新型口服PARP抑制剂，是中国首个自主原研的PARP抑制剂，可特异性杀伤BRCA突变的肿瘤细胞。该研究旨在评估氟唑帕利联合阿比特龙在局限高危前列腺癌患者中的有效性和安全性。
研究方法
FAST-PC研究是一项单臂II期试验(NCT05223582)，入组患者为既往未经治疗的高危/极高危前列腺癌男性。所有患者均接受氟唑帕利、阿比特龙、泼尼松以及去势药物治疗，28天为1个周期，共进行6个周期。然后进行根治性前列腺切除术。主要终点是病理完全缓解(pCR)或达到微小残留病灶(MRD)≤5mm，次要研究终点包括生化应答、手术切缘、病理分期、影像学响应、生化无进展生存期(bPFS)、无转移生存期(MFS)和安全性。并对治疗前后的组织标本进行了分子分析(全外显子测序[WES]，RNA测序[RNA-seq]和免疫组化[IHC])。
研究结果
患者情况
2021年6月23日至2022年11月4日期间，35例符合条件的患者入组并接受研究方案治疗。32例(91%)患者符合NCCN标准的极高危定义，34例(97%)满足STAMPEDE研究的高危定义。
疗效及随访
在意向治疗人群中，pCR/MRD率为45.7%(95% CI：29%-63%)(表)。截至2024年5月31日，入组后中位随访21.7个月(IQR：20.7-27.4个月)，术后中位随访时间为16.2个月(IQR：14.1-21.9个月)。2年bPFS为53%，2年MFS为94%(图1)。
表. 病理反应
图1. bPFS(左)和MFS(右)的KM曲线
安全性
33例(94%)患者经历了至少一次治疗相关不良事件(TRAE)。最常见的TRAE是贫血(66%，N=23)，ALT升高(26%，N=9)和血小板计数降低(20%，N=7)。5例患者(14%)出现3级TRAE，包括贫血(6%，N=2)，肝功能异常(6%，N=2)，ALT升高(3%，N=1)，低钾血症(3%，N=1)和AST升高(3%，N=1)。1例患者出现4级药物性肝损伤在停止用药后恢复，另一例患者出现骨髓增生异常综合征，在根治性前列腺切除术(RP)术后7个月诊断出并导致3个月后患者死亡。
生物标志物分析
在10/27例(37%)患者中观察到HRR通路中异常的基因组改变(致病性突变和深度缺失)，包括3个BRCA2种系突变和1个BRCA2深度缺失。我们评估了HRR改变的等位基因状态，发现10例患者中有6例患者有双等位基因HRR改变，而4例患者中有3例患者有双等位基因BRCA2改变。在调整基线T分期后，无论是单等位基因还是双等位基因，无论是HRR改变还是BRCA2改变都与病理反应没有显著相关性。然而，在调整基线前列腺特异性抗原(PSA)水平后，双等位基因HRR改变和BRCA2改变的患者达到PSA<0.1ng/mL的时间更短(P=0.001和P=0.006，见图2)。
图2. HRR基因和BRCA2改变与达到PSA<0.1ng/mL时间的相关性
研究者对治疗前和治疗后的pCR/MRD样本与非pCR/MRD样本进行了基因集富集分析(GSEA)(图3)。治疗前比较(蓝色)显示，pCR/MRD样本在E2F靶点、G2M检查点和MYC靶点途径中富集，表明肿瘤细胞增殖增加，而非pCR/MRD样本在EMT途径中富集。这些发现与治疗前患者的总体特征和治疗后残余肿瘤的特征(红色)一致。
图3. 对治疗前和治疗后的pCR/MRD样本与非pCR/MRD样本进行GSEA分析
研究结论
FAST-PC研究是国内首个在新辅助阶段探索PARP抑制剂对前列腺癌有效性和安全性的临床试验，结果显示，新辅助氟唑帕利与阿比特龙的联合方案在局限性高危前列腺癌患者中取得了45.7%的pCR/MRD率。2年bPFS达53%，2年MFS达到94%，显示了该新辅助方案具有良好的生存结局。而且该方案显示出相对安全的反应谱，3级及以上TRAE的发生率相对较低并不影响手术方案。基因组分析确定了治疗敏感性耐受的潜在生物标志物，为未来的转化研究提供了极具价值的见解。氟唑帕利联合阿比特龙方案将为更多的前列腺癌患者带来希望！
参考文献：
[1]高危前列腺癌围手术期综合治疗专家共识(2023版).中国癌症杂志.2023年第33卷第12期
[2]RAVI P, KWAK L, XIE W L, et al. Neoadjuvant novel hormonal therapy followed by prostatectomy versus up-front prostatectomy for high-risk prostate cancer: a comparative analysis［J］. J Urol, 2022, 208(4): 838-845.
[3]ASHRAFI A N, YIP W, ARON M. Neoadjuvant therapy in high-risk prostate cancer［J］. Indian J Urol, 2020, 36(4): 251-261.
[4] Y. Zhu, D. Ye, et al. Fuzuloparib combined with abiraterone in the neoadjuvant treatment of localised high-risk prostate cancer (FAST-PC): A single-arm phase II study.ESMO 2024 1625P.
